Recombinant fibrinogen for extravascular support (EVS) after vein bypass grafting

Inleiding

Afsluitingen in slagaders zijn de aanleiding voor acute aandoeningen, zoals hartaanvallen en trombose. De meest gebruikte behandelmethode voor deze vaataandoeningen is bypass chirurgie, waarin een gezond bloedvat van de patiënt zelf, vaak een ader, gebruikt wordt om de afsluiting in de slagader te overbruggen en zo de bloedstroom te herstellen.

Probleemstelling

Een belangrijk nadeel van deze behandelmethode is dat een groot deel van de getransplanteerde aders direct (~20%) of op langere termijn (~70%) volledig of gedeeltelijk afgesloten raakt, waardoor vaak een tweede, risicovolle chirurgische ingreep noodzakelijk is. De oorzaak voor dit hoge aantal afgesloten aderen is het te ver oprekken van de getransplanteerde ader door blootstelling aan de hogere bloeddruk in de slagader. Hierdoor wordt de ader beschadigd en in een reactie hierop begint de vaatwand te verdikken, wat kan resulteren in het volledig afsluiten van de ader.

Oplossing

Om dit tegen te gaan, kan de getransplanteerde ader aan de buitenkant (extravasculair) verstevigd worden met een matrix die de juiste eigenschappen heeft om de ader tijdelijk tegen de hoge bloeddruk te beschermen, maar geen negatieve bijwerkingen heeft op het functioneren van de ader op de langere termijn.

Biologische Fibrine Matrix

De biologische fibrine matrix, die gevormd wordt uit fibrinogeen, een plasma-eiwit dat uit donorbloed wordt geïsoleerd, heeft veelbelovende resultaten laten zien als extravasculaire steun (EVS) op de korte termijn, maar heeft een aantal negatieve bijwerkingen op de langere termijn. Het uit donorbloed gezuiverde fibrinogeen (plasma fibrinogeen) bestaat uit een mengsel van verschillende specifieke vormen van fibrinogeen (fibrinogeen varianten). Iedere individuele fibrinogeenvariant is in staat een fibrinematrix te vormen met unieke structuur en eigenschappen.

Lange Termijn Bijwerkingen

De lange termijn bijwerkingen van de fibrinematrix gebaseerd op plasma fibrinogeen kunnen waarschijnlijk voorkomen worden door gebruik te maken van een fibrine matrix met optimale eigenschappen voor EVS, gebaseerd op een specifieke fibrinogeenvariant. Omdat de meeste individuele fibrinogeenvarianten slechts in zeer lage concentraties in donorbloed voorkomen, kunnen die alleen middels recombinant DNA-technologie geproduceerd worden.

Projectdoel

In dit project richt Fibriant BV (Leiden) zich op de ontwikkeling van een optimaal EVS-product gebaseerd op één specifieke vorm van fibrinogeen die via recombinant DNA-technologie op commerciële schaal geproduceerd kan worden. Om de optimale fibrinogeenvariant te selecteren, zullen een aantal fibrine matrices, gebaseerd op individuele fibrinogeenvarianten, als EVS getest worden in een gevalideerd diermodel voor bypass chirurgie van het LUMC.

Commerciële Verwachtingen

Uit commercieel oogpunt is de verwachting dat een grote hoeveelheid van de geselecteerde recombinant fibrinogeenvariant (rhFib) nodig zal zijn om te kunnen voldoen aan de vraag voor de EVS-toepassing. Het productieproces dat op commerciële schaal zal worden toegepast, dient daarom in staat te zijn om grote hoeveelheden rhFib-variant te produceren tegen lage kosten.

Productieproces

Om zo’n proces te verwezenlijken, moeten cellijnen met hoge expressieniveaus van rhFib gegenereerd worden. Door in een vroeg stadium van het project gebruik te maken van nieuwe recombinant expressietechnologie die ontwikkeld is door ProteoNic BV (Leiden), zullen commercieel toepasbare cellijnen met een optimaal expressieniveau voor het complexe eiwit fibrinogeen verkregen worden.